Doç. Dr. Gönül Tanır

Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Kliniği

E-mail: gonultanir58@yahoo.com

 

2020'nin başlarında, birçok ülke, virüsün yayılmasını sınırlamak ve eğitim kurumlarının (kreş, okullar ve yüksek öğretim kurumları) kapatılması dahil olmak üzere sağlık sistemlerinin çökme riskini azaltmak için genel karantinalar uyguladı. Çocuklar yüz yüze okulda büyük kesintiler, sınırlı akran etkileşimleri ve fiziksel ve duygusal iyiliklerini geliştirmeye yardımcı olan etkinliklere erişimin azalmasıyla pandemiden büyük ölçüde etkilendi.

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisinin başlangıcından bu yana, çocuklarda hastalığın  sıklık ve şiddeti, erişkinlere göre daha düşük seyrediyor. Çocuklar vakaların %2'sinden azını oluşturuyor. Erişkinlerden daha az semptomatik oldukları ve enfeksiyona daha az duyarlı görünmeleri bunu kısmen açıklayabilir. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2)  ile enfekte olan çocukların %70'inin asemptomatik kaldığı tahmin edilir. Semptomatik çocuklarda, klinik bulgular genellikle spesifik değildir. En sık görülen semptomlar ateş ve öksürük olduğundan klinik prezentasyon genellikle diğer solunum yolu virüs enfeksiyonlarından ayırt edilemez. Çocuklarda  gastrointestinal semptomlar %15, anosmi  %1'den azında ortaya çıkar. Çocuklarda ciddi hastalık nadiren geliştiğinden, hastaneye yatış gerektiren hastaların sadece %1.5'ini çocuklar oluşturur. Çocuklarda ciddi hastalık için risk faktörlerini belirlemek zor olsa da, oyun çağındaki çocuklar ve adölesanların hastaneye yatırılma olasılığı küçük bebeklere göre daha fazladır. Kronik akciğer hastalığı, konjenital kalp hastalığı veya nörolojik hastalığı olan çocukların yoğun bakıma yatış olasılığı daha yüksektir. Çocuklarda COVID-19 ile ilişkili ölüm oranı çok düşüktür (COVID-19 ile ilişkili bütün ölümlerin %0.08' i).

Çocukların neden COVID-19'a daha az duyarlı olduğu ve neden bazılarının MIS-C geliştirdiği konuları belirsizliğini koruyor. Daha düşük duyarlılıkla ilgili olarak, çocukların maruz kaldığı mevsimsel koronavirüslere karşı çapraz reaktif immünite olması ve protein S ile karşılıklı etkileşim yoluyla virüsün insan hücrelerine girmesi için gerekli olan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörünün daha düşük ekspresyonu ifadesi dahil olmak üzere birkaç hipotez önerilmiş olmasına rağmen bu olasılıkları destekleyen veriler yetersiz kalıyor. Çocukların SARS CoV-2'ye karşı daha hızlı ve daha düzenli bir immün yanıt geliştirebileceğini ve sınırlı enflamasyonla viral kontrole izin verebileceğini gösteren veriler ortaya çıkıyor. Bu özgün immün yanıt profili, çocuklukta aşılara ve patojenlere maruz kalınmasıyla doğal immün yanıtın egzersizli olmasına bağlı olabilir.

Çocuklar ve adölesanlarda, çoğunlukla enfeksiyonlarla aktive olan, ancak erişkinlerde  nadiren görülen bronşlarla ilişkili lenfoid doku (BALT) artmıştır. COVID-19'lu çocukların  genellikle hafif klinik belirtileri olmasında, BALT'ın SARS-CoV-2 enfeksiyonu ve hastalık ilerlemesindeki rolü ile ilgili ve daha fazla araştırma gerekiyor.

Çocuklar COVID-19'dan daha az etkilenmelerine rağmen enfekte oluyorlar ve SARS-CoV-2'nin bulaşmasına katkıda bulunuyorlar. Klinik küme çalışmaları, bir hastalığın bulaşmasını anlamanın iyi bir yoludur. Sıklıkla çocukları kapsayan birçok SARS-CoV-2 kümesi bildirilmiştir. Çocuklar bu kümelerde nadiren primer vakalardır. Aile kümelerinin çoğunda akrabalarının enfeksiyonundan sorumlu asemptomatik vericilerin çocuklar olması olası değildir.Çocukların bulaştırıcılığı hakkında sınırlı veri vardır. Bulaştırıcılık çocukların yaşının artmasıyla artabilir.

Çocuklarda Multisistem İnflamatuar Sendrom (MIS-C)

2020 baharında, Avrupa ve Amerika'daki çocuk kümelerinde SARS-CoV-2 enfeksiyonu tanısından birkaç hafta sonra Kawasaki hastalığına veya toksik şok sendromuna benzeyen ciddi bir hiperinflamatuar sendrom gelişti. Bu sendrom, Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol Merkezleri ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından çocuklarda multisistem inflamatuar sendrom (MIS-C) veya Birleşik Krallık Kraliyet Pediyatri ve Çocuk Sağlığı Koleji tarafından geçici olarak SARS-CoV-2 ile ilişkili pediatrik inflamatuar multisistem sendromu (PIMS-TS) olarak adlandırılmıştır.

MIS-C'li çocuklarda aktif SARS-CoV-2 enfeksiyonunun klinik bulguları yoktur. Ancak MIS-C semptomlarının gelişiminden yaklaşık 4 hafta önce COVID-19 öyküsü veya COVID-19'lu bir kişiyle temas öyküsü vardır. MIS-C vakaları tipik olarak, genel popülasyonda COVID-19'un en yüksek insidansından 3-6 hafta sonra gözlenmiştir.

MIS-C'li çocukların yaşı Kawasaki hastalıklı çocukların yaşından daha büyüktür. MIS-C’ li çocukarda ortanca yaş 8-9 yaş, Kawasaki hastalıklı çocuklarda 3 yaştır. Klinik olarak, MIS-C'li çocuklar klasik Kawasaki hastalığından daha heterojen semptomlar gösterir. MIS-C persisten ateş, sistemik enflamasyon, şok ve çoklu organ tutulumu ile kendini gösterir. Gastrointestinal belirtiler, MIS-C vakalarının %50-80'inde gözlenir. Hastalar  bazen akut karın ağrısıyla başvurur. Menenjit ve ensefalit bulgularıyla birlikte nörolojik semptomlarla, kutanöz döküntüyle ortaya çıkabilir. Kardiyak disfonksiyon sıktır. Hastaların %4-20'sinde koroner arter dilatasyonu  ortaya çıkar. Hastalar sıklıkla şok veya hemodinamik instabilite ile başvurur; %60-80'i yoğun bakım ünitesinde yatış gerektirir; ve %50'si inotroplara ve/veya sıvı resüsitasyonuna ihtiyaç duyar. Bu sendrom genellikle kortikosteroidler ve intravenöz immünoglobulin (IVIG) ile hızla düzelir. Fatalite oranı %1-2 olarak tahmin edilir. MIS-C'li çocuklarda enflamatuar yanıt, C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin, troponinler, beyin natriüretik peptidi (BNP), ferritin ve IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IFN ve TNF gibi sitokinlerin düzeylerinde artış, derin lenfopeni ve nötrofili ile karakterizedir.

MIS-C'nin fizyopatolojisi incelenmiştir. Ancak enfekte çocukların küçük bir bölümünün neden MIS-C geliştirdiğine dair hala net bir açıklama yoktur. MIS-C'nin çeşitli semptomlarının, etkilenen organların lokal vaskülitini ve enflamasyonunu yansıttığı bildirilmiştir. Kawasaki hastalığına benzer olarak, MIS-C önceki bir enfeksiyon tarafından tetiklenir ve muhtemelen bir otoimmün sendromdur. CRP, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), prokalsitonin gibi enflamatuar belirteçler ve sitokinler, pediyatrik COVID-19 vakalarına göre  MIS-C'de daha yüksektir. MIS-C'de enflamatuar yanıt, Kawasaki hastalığından daha yoğundur. Sitokin profili farklıdır. Kawasaki hastalığında MIS-C'de gözlenmeyen güçlü bir IL17A artışı vardır. Buna karşılık, MIS-C, otoantikorlar ve kompleman tarafından hasar gören endotelyal hücreler tarafından indüklenebilen yüksek IL-1 düzeyleri ile ilişkilidir. MIS-C'de endotelyal, gastrointestinal ve immün hücreler dahil olmak üzere çok sayıda spesifikliğe sahip otoantikorlar gözlenmiştir. Bu otoantikorlar, immün kompleksler oluşturabilir ve konak dokularında immün hasarı tetikleyebilir. Otoantikorların üretimi, SARS-CoV-2 ve self-antijenleri arasındaki çapraz reaktiviteden kaynaklanıyor olabilir. Enfeksiyondan sonra gözlemlenmesine rağmen, COVID-19 aşılamasının (esas olarak spike antijenini hedef alan) ardından otoantikor üretimi bildirilmemiş olması SARS-CoV-2 enfeksiyonuna bağlı doku hasarının S antijeninden başka viral antijenleri ilgilendirdiğini düşündürür. Gastrointestinal sistemdeki SARS-CoV-2 enfeksiyonu, MIS-C hastalarında otoantikor üretimini destekleyebilir ve bu hipotez doğrultusunda birçok MIS-C vakasında mezenterik adenit ve ileitis vardır. Çeşitli otopsi raporları SARS-CoV-2 RNA'sını postmortem dokularda, ekstrasellüler  bölmede ve birkaç hücre tipi (kardiyomiyositler, kalp ve beyin endotel hücreleri, mezenşimal hücreler, makrofajlar ve nötrofiller) içinde saptandığı, MIS-C patogenezinde direkt virüs disseminasyonu ve virüsün doğrudan etkisinin oynadığı olası roller de vardır. Bu nedenle, etkilenen organlarda virüsün doğrudan sitopatik etkisi ile birlikte hiperenflamatuar süreç ve lokal vaskülit, MIS-C'nin başlangıcını destekleyebilir. Başka bir olasılık, koronavirüs girişinde antikora bağlı geliştirmenin (ADE) ortaya çıkmasıdır. Gerçekten de, makrofajlar ve mast hücreleri üzerindeki Fc reseptörlerine bağlanan SARS-CoV-2 antikorlarının virüs girişini destekleyebileceği ve immün disregülasyona katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. MIS-C'nin gelişimi aynı zamanda ilk olarak çeşitli sitokinlerin artan sekresyonu ile kontrolsüz bir lokal viral replikasyona ve ardından B ve T hücreleri igilendiren abartılı bir adaptif immune yanıta yol açarak hücrelerin self- antijenleriyle çapraz reaksiyona girmesi ve otoimmüniteyi tetiklemesine yol açan tip I ve tip III interferon yanıtlarının baskılanmasını da kapsayabilir. Bir hipotez, SARS-CoV-2 S proteininin benzersiz bir parçasının bir süperantijen görevi görerek T hücrelerinin poliklonal aktivasyonunu indükleyebileceğidir. Bu hipotez, MIS-C hastalarının çoğunda hem CD4 hem de CD8 alt kümelerinde Vbeta 21.3 T hücre reseptörü beta zinciri değişken bölgesini eksprese eden aktive edilmiş T hücrelerinin genişlemesinin saptandığı bir çalışma ile desteklenmiştir.

MIS-C hastalarındaki hümoral immün yanıt, mevcut veriler sınırlı olsa da, komplikasyonsuz COVID-19'lu çocuklardakinden farklı görünüyor. MIS-C hastaları nötralize edici antikorlar üretir, ve pediyatrik COVİD-19 vakalarına kıyasla daha düşük IgM ve daha yüksek IgA ve anti-spike IgG antikorlarına sahiptir. Başka bir çalışma, MIS-C'li çocukların, komplikasyonsuz COVID-19'lu çocuklara kıyasla daha yüksek SARS-CoV-2 spike RBD'ye özgü IgG titrelerine sahip olduğunu bildirdi. MIS-C’ li bütün çocuklarda ayrıca yakın zamanda geçirilen SARS-CoV-2 enfeksiyonunu düşündüren RBD IgM antikorları vardı. RBD IgG titreleri, eritrosit sedimantasyon hızı ve hastanede kalış süresi ve yoğun bakımda kalış süresi gibi hastalık şiddeti parametreleriyle korele bulundu. Bu gözlemler, orta düzeyde antikorun enfeksiyona karşı koruma sağladığını, belirli bir eşiğin üzerinde ise daha yüksek antikor düzeylerinin hiperenflamasyonu destekleyebileceğini düşündürür.

MIS-C'li hastaların bilinmeyen bir primer immün yetmezliğe sahip olabileceği öne sürülmüştür. Tip I interferon yanıtlarının doğuştan gelen kusurları, şiddetli COVID-19 ile, viral replikasyonun zayıf kontrolü ve aşırı pulmoner ve sistemik enflamasyon ile ilişkilidir. Bununla birlikte, MIS-C ile ilişkili monogenik veya oligojenik defektler henüz tanımlanmamıştır.

Çocukların Aşılanması

Bazı tartışmaların konusu olan çocukların COVID-19 aşılanmasında, COVID-19 aşılarının bu popülasyonu aşılamak için yeterince mevcut olduğu ülkeler tarafından farklı yaklaşımlar izleniyor. Adölesanlarda mRNA ve inaktive aşılarla ilgili klinik deneyler yapılmış ve olumlu bir güvenlik profili ve genç erişkinlerde gözlenene benzer bir immünojenisite göstermiştir. Erişkin çalışmalarıyla karşılaştırıldığında örneklem büyüklüğü nispeten sınırlı olmasına rağmen, 12-15 yaşındaki adölesanlarda BNT162b2 mRNA aşısının etkinliğinin yüksek olduğu gösterilmiştir. mRNA aşılarının immünojenisite ve güvenlik çalışmaları şu anda daha küçük çocuklarda yürütülmeye devam ediliyor. Son sonuçlar, 3-11 yaş arası çocuklarda Coronavac inaktive aşısının immünojenisitesini gösterdi. İnsan dışı primat çalışmaları, infant hayvanlarda mRNA aşılarına güçlü ve dayanıklı antikor ve T hücre yanıtları gösterdi. Bu çalışmalara dayanarak, mRNA ve inaktive COVID-19 aşıları, ABD, İsrail, İngiltere ve Çin dahil olmak üzere birçok ülkenin düzenleyici otoriteleri ve Avrupa Tıp Ajansı tarafından adölesanlarda acil kullanım için onaylanmıştır. Bu nüfusun aşılanması, giderek artan sayıda ülkede uygulanıyor. Birleşik Krallık kısa bir süre önce, aşılamayı şiddetli COVID-19 riski taşıyan adölesanlarla ve bağışıklığı baskılanmış hastaların ev temasları ile sınırlandırmaya karar verdi. Adolesanların ve küçük çocukların COVID-19 aşısını önerme ve uygulama kararı yarar-risk analizine dayanır. Çocukların çoğu asemptomatik kalsa da, %6'sı hastaneye yatırılır; hastaneye kaldırılanların %13'ü fatalite oranı %1 olan ciddi hastalık kriterlerini taşır. Diğerleri uzun süreli semptomlara (uzun süreli COVID) sahip olabilir.  Bu nedenlerle çocuklar  aşıdan yarar görebilir. Bu yarar, ciddi COVID-19 riski altındaki duyarlı çocuklar için daha güçlüdür. Diğer yandan, çocuklar SARS-CoV-2 bulaşında hakim bir rolü olmasalar da, aşı yoluyla enfeksiyonun önlenmesi, temaslıları için enfeksiyon ve hastalık riskini dolaylı olarak azaltacaktır. Bu, temaslıların immünosupresyon nedeniyle aşıya zayıf yanıt vermesi durumunda özellikle önemli olacaktır. Nüfus ve toplum bağışıklığı düzeyinde yüksek aşı kapsamı elde etmek için çocuklara zorunlu COVID-19 aşısı önerilmiştir. Bununla birlikte, erişkinlerde aşı tereddütü devam ettiği için pek çok ülkede, özellikle endişe verici varyantlar için toplum bağışıklığına ulaşma olasılığı daha uzak görünüyor ve çocukları zorunlu aşılama için hedef alma argümanı zayıflıyor. Çocuklar ayrıca, kontrol önlemlerini gevşetmelerine, sosyal temasların artması ve çeşitlenmesine ve ev içinde  hastalığın potansiyel bir taşıyıcısı olmanın psikolojik etkisinin azalmasına olanak tanıyacaksa, COVID-19 aşısı yararlı olacaktır. Böylece, küresel olarak erişkinlere göre daha az belirgin görünse de, sağlıklı çocuklar için COVID-19 aşısının çeşitli yararları tanımlanabilir. Klinik araştırmalar, mRNA ve inaktive COVID-19 aşılarının olumlu güvenlik profillerini gösterse de, bu çalışmaların örneklem büyüklüğü nispeten sınırlı ve uzun vadeli izlem halen eksiktir. Adölesan aşısının yaygınlaştırıldığı ülkeler tarafından daha fazla güvenlik verisi toplanıyor. Bu sürveyans, genç erişkinlerin ve adolesanların BNT162b2 veya mRNA-1273 aşısı ile aşılanmasının ardından özellikle erkeklerde birkaç perimiyokardit vakasının tanımlanmasına olanak sağlamıştır. Bu istenmeyen etki, tahmini 1/10.000 - 1/100.000 aşıda, nadir, hafif ve kendi kendini sınırlayıcıydı. Bu nedenle, adölesanların COVID-19 aşısının hastaneye yatışın, yoğun bakıma yatışın ve ölümün  önlenmesi, mRNA aşılaması ile ilişkili perimiyokardit riskinden daha ağır basmıştır. Erişkinlerin aşı kapsamı daha da arttıkça, çocuklarda COVID-19 vakalarının oranı artacaktır. Olumlu güvenlik profiline dair biriken kanıtlarla birlikte, çocukların COVID-19 aşısının önümüzdeki aylarda ve yıllarda daha fazla teşvik edilmesi muhtemeldir.

Sonuç olarak

Diğer virüslerin neden olduğu solunum yolu enfeksiyonlarının tersine SARS-CoV-2, erişkinlere kıyasla çocukların sağlığı üzerinde daha az etkiye sahiptir. Bununla birlikte, MIS-C dahil olmak üzere ciddi hastalık nedeni ve önceden sağlıklı olan çocuklarda fatal olabilir. Çocuklarda SARS-CoV-2 enfeksiyonunun daha iyi seyretmesini açıklamak için birkaç hipotez önerilmiştir. Çalışmalar, sağlam, erken doğal immune yanıtın önemli bir rol oynayabileceğini düşündürür. Diğer yandan, şiddetli COVID-19 ve MIS-C'nin risk faktörleri tam olarak anlaşılamamıştır. Altta yatan tıbbi durumlar nedeniyle ciddi COVID-19 riski altındaki çocuklara aşı önerilebilir. MIS-C riski altındaki çocukların belirlenmesi, bu stratejinin genişletilmesine yardımcı olacaktır. İmmünojenite ve güvenlik profillerine dayanarak, artan sayıda ülkede adölesanlara çeşitli COVID-19 aşıları önerilmiştir. COVID-19 pandemisinden öğrenilen dersler ve kazanılan deneyimler, çocukları etkileyen diğer enfeksiyonların önlenmesi ve bakımı ve gelecekte pandemilere neden olacak patojenler için çok önemli olacaktır.

Kaynaklar

Blanchard-Rohner G, Didierlaurent A, Tilmanne A, Smeesters P, Marchant A. Pediatric COVID-19: Immunopathogenesis, Transmission and Prevention. Vaccines (Basel). 2021 Sep 8;9(9):1002. doi: 10.3390/vaccines9091002.

Wiedenmann M, Goutaki M, Keiser O, Stringhini S, Tanner M, Low N. The role of children and adolescents in the SARS-CoV-2 pandemic: a rapid review. Swiss Med Wkly. 2021 Sep 17;151:w30058. doi: 10.4414/smw.2021.w30058.

Filippatos F, Tatsi EB, Michos A. Immune response to SARS-CoV-2 in children: A review of the current knowledge. Pediatr Investig. 2021 Aug 17;5(3):e12283. doi: 10.1002/ped4.12283.

Galindo R, Chow H, Rongkavilit C. COVID-19 in Children: Clinical Manifestations and Pharmacologic Interventions Including Vaccine Trials. Pediatr Clin North Am. 2021 Oct;68(5):961-976. doi: 10.1016/j.pcl.2021.05.004.

Kornitzer J, Johnson J, Yang M, Pecor KW, Cohen N, Jiang C, Ming X. A Systematic Review of Characteristics Associated with COVID-19 in Children with Typical Presentation and with Multisystem Inflammatory Syndrome. Int J Environ Res Public Health. 2021 Aug 4;18(16):8269. doi: 10.3390/ijerph18168269. 

Nikolopoulou GB, Maltezou HC. COVID-19 in children: where do we stand? Arch Med Res. 2021 Jul 6:S0188-4409(21)00148-X. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.07.002.

Warner S, Richter A, Stamataki Z, Kelly D. Understanding COVID-19: are children the key? BMJ